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La matriz extracelular y su regulación

Hartmut Heine
Médico. Profesor Universidad de Frankfurt

Medicina Biológica / Núm. 1 / Marzo 1993

Significado de la matriz extracelular (sustancia fundamental)

La vida de un organismo pluricelular evolucionado está estrechamente relacionada con la tríada re­presentada por los capilares, la ma­triz extracelular o sustancia funda­mental y las células. Una célula es capaz de funcionar sólo en el medio que la rodea: el espacio extracelular estructurado. Contrariamente al punto de vista de la patología celular que predomina habitualmente, no es conceptualmente factible separar de modo artificial las funciones de las células del medio que las rodea. Cuando esto se plantea de este modo, la célula se convierte en una abstracción, en un modelo. Además, en los casos en los que están involu­crados los pacientes actuales, este punto de vista tan poco natural sepa­ra su enfermedad de su individuali­dad, y haciendo un análisis final, sólo permite una terapia del modelo de una enfermedad. Los resultados de este desafortunado punto de vista se han puesto de manifiesto, de modo especial, con los infructuosos intentos que se realizan habitual­mente en la terapia de tumores y enfermedades crónicas.
Cada célula está íntimamente uni­da a su espacio extracelular. El espa­cio extracelular únicamente permite la existencia de procesos metabóli­cos que afectan a la célula y, sólo como resultado de tales procesos, puede ser activo el material genéti­co del núcleo celular. El espacio extracelular proporciona un tamiz molecular entre la célula y los capilares próximos a ella (capilares sanguí­neos y linfáticos). Las sustancias que estructuran la matriz extracelular forman una red de complejos de car­bohidratos de alta polimerización: carbohidratos unidos a proteínas (proteoglicanos -PGs-), así como carbohidratos no unidos a proteínas (glicosaminoglicanos -GAGs-) (Fig. 1).
En esta red se incluyen las glico­proteínas estructurales (colágeno, elastina), así como glicoproteinas entrelazadas (como, por ejemplo, la fibronectina y la laminina). También está presente el espectro completo de las células del tejido conectivo: fibroblastos, fibrocitos, miocitos, macrófagos, linfocitos y granuloci­tos. Como las fibras nerviosas del sistema nervioso autónomo termi­nan en la sustancia fundamental, existe una conexión directa con el sistema nervioso central y con el ce­rebro, así como con el sistema de las glándulas endocrinas a través de los capilares (Fig. 1). A su vez, el siste­ma nervioso central y el hormonal están interrelacionados en el tronco cerebral y, consecuentemente, estos elementos forman parte de la estruc­tura de un sistema fundamental que está sujeto a funciones de con­trol locales y centrales: lo que se co­noce con el término de regulación fundamental *.
La rápida capacidad de reacción característica de los fibroblastos es particularmente significativa para el sistema de regulación fundamental. Este tipo de célula es capaz de responder de manera efectiva a toda la información que entra en el sistema de regulación, por ejemplo, a través de neurotransmisores y neuropépti­dos, sustancias que actúan como mensajeros celulares (linfoquinas, citoquinas, prostaglandinas, leuco­trienos y muchas otras), hormonas, metabolitos y catabolitos.
Las respuestas de los fibroblastos están altamente adaptadas a la situa­ción particular que exista, respon­diendo a todas las informaciones con una apropiada síntesis de todos los componentes de la matriz extracelular mencionados. En estas fun­ciones, los fibroblastos no diferencian entre lo "bueno y malo". De he­cho, esta síntesis está adaptada efec­tivamente en su respuesta a las parti­culares cargas impuestas en el siste­ma fundamental a partir de fuentes no fisiológicas, bien de origen exó­geno (toxinas ambientales, como metales pesados) o bien a partir de una intoxicación endógena (por ejemplo, malnutrición).
Dichas toxinas (que generalmente se conocen con el término de «ho­motoxinas»), junto con la síntesis de fibroblastos, acaban alterando la sustancia fundamental que se torna perjudicial para el organismo. Si la exposición a esta carga tóxica conti­núa durante un largo período de tiempo, las propiedades patológica­mente modificadas del tamiz mole­cular de la sustancia fundamental ocasionarán progresivamente un corte en los procesos metabólicos normofisiológicos. Esta evolución conducirá sucesivamente a alteracio­nes en la reactividad genéticamente controlada de las células asociadas las cuales están relacionadas entre sí por la sustancia fundamental a través de una película superficial de carbo­hidratos (Fig. 1). Por consiguiente, aparece el peligro del desarrollo de enfermedades crónicas y de tumo­res.

Del mismo modo, pueden obser­varse los efectos de vicariación, bien conocidos por la homotoxico­logía, es decir, pueden aparecer, se­cuencialmente y como resultado de las alteraciones tisulares, distintas enfermedades.

Características de los complejos de glicoproteínas de alta polimerización existentes en la matriz extracelular: PG/GAGs

Las funciones llevadas a cabo por el sistema fundamental, en su papel intermediario entre la microcircula­ción y las funciones de las organelas celulares, están esencialmente de­terminadas por las características de los PG/GAGs. Estos complejos son capaces de polimerizarse y despoli­merizarse y pueden formar un anillo de cierre. Como resultado de estos procesos, se crea un sistema de túnel en el que pueden llevarse a cabo fenómenos de complexación hués­ped-hospedador: en el interior de estos túneles, las sustancias lipofíli­cas e hidrofóbicas pueden ser trans­portadas simultáneamente hacia la pared exterior del túnel, a la vez que son enlazadas con sustancias hidrofí­licas. Como resultado de sus cargas negativas, son capaces de formar en­laces con agua y de efectuar un in­tercambio iónico. Estas característi­cas de los PG/GAGs juegan un pa­pel esencial en los importantes esta­dos de isoionia, isoosmia e isotonía que prevalecen en el organismo; es decir, la homeostasis depende de la composición y de la vida media biológica de los PG/GAGs en la matriz.
Sin embargo, el grado de polimerización y la vida media de los PG/GAGs puede experimentar impor­tantes cambios como resultado de enlaces con iones de metales pesa­dos (especialmente mercurio, plo­mo y cadmio), complejos antígeno - anticuerpo, proteínas defectuosas (por ejemplo, monóxido de carbo­no / hemoglobina), colesterol, ácido úrico y, en general, con todas las sustancias que pueden tener la de­nominación de homotoxinas.
En las etapas iniciales de tales procesos, en condiciones normales, las sustancias tóxicas son intercepta­das eficazmente y se activan las fun­ciones de defensa del organismo. Sin embargo, en casos de cargas tó­xicas crónicas y/o deficiencias de la resistencia, el organismo no puede eliminar completamente estas toxi­nas y el paciente corre el peligro de contraer un amplio espectro de en­fermedades.
Utilizando los conceptos y la ter­minología de la homotoxicología, podemos resumir este proceso de la siguiente manera: la enfermedad pasa de la fase de impregnación del sistema fundamental a la fase de degeneración.
Particularmente, como conse­cuencia del aumento de la esperan­za de vida en Europa y Norteaméri­ca, el estado de la matriz extracelu­lar ha adquirido cada vez mayor im­portancia, debido a su papel esen­cial en el desarrollo de enfermeda­des crónicas y tumores en las perso­nas de mayor edad.
En este contexto, el fenómeno de la glicosilación no enzimática ha ad­quirido una importancia fundamen­tal en el proceso de envejecimiento. Las alteraciones en la utilización de la glucosa, que se producen con ma­yor frecuencia en la edad avanzada y que se asocian a una disminución de los receptores celulares de la insuli­na y/o a una deficiencia de insulina, conducen a una amplia variedad de enlaces entre glucosa y homotoxinas y todos los componentes de la ma­triz extracelular (PGs, GAGs, colá­geno, elastina, mielina de las fibras nerviosas, así como membranas ce­lulares), además de producirse una polimerización patológica y proce­sos de reticulación. La sustancia fun­damental está por tanto involucrada dentro del círculo vicioso de la for­mación de una estructura patológica, con las correspondientes reacciones patológicas de las células implicadas (Heine, 1992).
Figura 1. Matriz extracelular
Matriu Extracel.lular
Relaciones recíprocas (flechas) entre capilares (8), sustancia fundamental  [PG/GAGs y glicoproteirias (1)], colágeno (2), elastina (3), células del tejido conecti­vo [mastocitos (4), células de defensa (5), fibrocitos (6)], axones terminales autonó­micos (7) y células del parénquima orgánico (10). Membrana basal (9).
El fibrocito (6) representa el centro de regulación de la sustancia fundamental. Este es el único tipo celular en retroalimentación con todos los componentes celulares y nerviosos, capaz de sintetizar la sustancia fundamental que se adapta eficazmente a las circunstancias que prevalecen habitualmente. Los mediadores primarios y los filtros de información son los PG/GAGs, las glicoproteínas estructurales, así como la película de carbohidratos de la superficie celular (glicocálix: línea de puntos en todas las células, colágeno y elastina).

Significado de la leucocitólisis fisiológica para la regulación de la matriz extracelular

Para servir como una ruta normal de tránsito de los procesos metabóli­cos, la matriz extracelular debe te­ner exactamente definidas las carac­terísticas de una composición y regulación dinámicas. Refleja el es­tado actual de homeostasis. Esto puede medirse con una gran varie­dad de técnicas. Una de ellas es la leucocitólisis fisiológica que, entre todos los procesos de regulación, tiene un papel central. Incluso una mínima desviación de la homeosta­sis conduce a una lisis reactiva de los leucocitos: proceso asociado a la liberación de una cantidad corres­pondiente de sustancias biológica­mente activas (incluyendo linfoqui­nas y citoquinas), capaz de regular todo el material biológico que pue­de estar implicado en este contexto (Pischinger, 1990).
Es en este punto donde el princi­pio de la terapia biológica (en el sentido de aplicar una estimulación para ayudar al organismo a ayudarse a si mismo) se torna aparente de for­ma especialmente lógica. Se ha esti­mado que, en circunstancias norma­les, aproximadamente 1,2 millones de leucocitos experimentan lisis cada segundo en los espacios intra y extravasculares del organismo hu­mano. Por tanto, el principio de la acción terapéutica de la medicación biológica reside en su capacidad de estimular la leucocitólisis fisiológica o, en los casos en que ya existe un nivel alto de citólisis debido a esta­dos de enfermedad, en ajustar los procesos de leucocitólisis a un nivel más próximo al normal.
Una característica importante de la terapia con medicación biológica es el no producir una estimulación o atenuación de la leucocitólisis una vez que se han alcanzado los valores normales. Dicho de otro modo, una sobremedicación en estas circunstancias es difícilmente posible con los medicamentos biológicos.
Sin embargo, un requisito previo y clave para el éxito de un tratamiento de esta naturaleza es, básicamente, que el sistema fundamental debe te­ner capacidad de regulación tera­péutica. La confirmación de esta po­sibilidad se obtiene a través de tests que incluyen biorritmos, por ejem­plo, nivel sérico de hormonas, in­munoglobulinas y electrolitos. Des­pués de todo, son ritmos que hacen posible que los procesos físicos, aní­micos y mentales del organismo se desarrollen y mantengan. En este sentido, los procesos rítmicos repre­sentan el propio fundamento de la identidad del hombre individual. Por ello, la pérdida del ritmo siem­pre supone una pérdida de identi­dad: una situación que puede ser ob­servada en pacientes cancerosos que reciben quimioterapia. Por otra par­te, cualquier terapia que pueda man­tener o recuperar efectivamente las propias funciones rítmicas del pa­ciente, probará ser la más adecuada.

Bibliografía

  1. Heine, Hartmut: Lehrbuch der bio­logischen Medizin, Hippokrates Verlag, Stuttgart 1991
  2. Pischinger, Alfred: Matrix and Ma­trix Regulation: Basis for a Holistic Theory in Medicine, Haug International, Brussels 1991